En la búsqueda de antivirales: evolución y estructura del SARS-CoV-2
Para poder hacer copias de sí mismo dentro de las células que infecta, un virus lleva a cabo distintos pasos, en un proceso denominado ciclo viral. Por lo tanto, resulta indispensable conocer con lujo de detalle cada uno de los pasos que permiten a un virus reconocer a la célula blanco y completar su ciclo replicativo. Técnicamente, detener cualquiera de estos pasos podría funcionar para inactivar a un virus.
El ciclo viral del SARS-CoV-2 involucra numerosas proteínas virales; no obstante, algunas de éstas son indispensables para que el virus pueda seguir infectando a otras células, y por lo mismo, se encuentran entre los principales blancos para la búsqueda de vacunas y fármacos. Entre estas proteínas claves se incluyen: la glicoproteína S, que se encuentra en la superficie del virus, permite el reconocimiento del receptor específico (ACE2) en las células y es uno de los principales factores que reconoce el sistema inmune; la replicasa (proteína nsp12) es la proteína que genera el RNA mensajero para que los ribosomas de las células sinteticen las proteínas virales y también es la proteína que sintetiza las copias del genoma del virus; las proteínas nsp3 y nsp5 son proteasas, es decir, ayudan a la maduración de las proteínas del virus; finalmente, una proteína rara entre los virus de RNA es nsp14, la cual contiene una exoribonucleasa que lleva a cabo una función de edición, corrigiendo los errores que realiza la replicasa viral, disminuyendo la tasa de mutación de estos virus y haciendo sus genomas más estables.
El desarrollo de un fármaco nuevo para una enfermedad, en este caso un antiviral, es un proceso que suele tomar varios años e involucra inversiones multimillonarias. Lamentablemente, el SARS-CoV-2 no se detendrá mientras desarrollamos un fármaco específico y, aunque el desarrollo de una vacuna avanza a una velocidad nunca antes vista, será difícil contar con una antes de que finalice este año. Ante este panorama, una alternativa ha sido buscar entre los fármacos ya disponibles moléculas que puedan impedir la infección del SARS-CoV-2. Para identificar los fármacos potenciales y sus blancos, se cuenta con varias técnicas, la más empleada es el acoplamiento molecular (molecular docking en inglés), en el cual por medio de herramientas computacionales se pueden seleccionar varias moléculas de interés y calcular la probabilidad de que se unan a una proteína viral determinada. Otro enfoque es buscar medicamentos basándonos en que las proteínas de virus aparentemente no relacionados sean homólogas, es decir, que estén relacionadas evolutivamente y tengan un ancestro común; por lo tanto, un fármaco que actúe sobre una de estas proteínas podría tener un efecto parecido sobre la proteína del otro virus. Sobra mencionar que para poder realizar estos estudios es fundamental conocer la biología molecular de los virus que nos interesan.
En el Laboratorio de Origen de la Vida de la Facultad de Ciencias llevamos varios años estudiando la evolución de las replicasas de los virus de RNA, puesto que es la única proteína que está presente en todos, y que nos permite buscar relaciones evolutivas entre ellos (1). Sin embargo, la alta tasa de mutación de estos virus dificulta la búsqueda de vínculos evolutivos empleando la secuencia de nucleótidos o de aminoácidos de las replicasas. Ahora bien, la estructura terciaria de las proteínas, es decir, el arreglo tridimensional de los aminoácidos en el espacio, está mucho más conservada en términos evolutivos, lo que facilita la búsqueda de “parentescos” entre proteínas relacionadas de forma distante. Estas comparaciones estructurales nos permiten asegurar que las replicasas del virus SARS-CoV-2 y el virus de hepatitis C son muy semejantes. Este parecido es mucho más evidente en la región de la proteína en la que se unen los nucleótidos y varios de los antivirales diseñados para frenar la acción de esta proteína. Estos últimos son moléculas parecidas a los nucleótidos naturales, que han sido modificados químicamente para impedir que la replicasa lleve a cabo su función normal o que se puedan seguir pegando nucleótidos a la cadena de RNA viral que se está formando. Si el virus no puede replicar su genoma, no puede hacer copias de sí mismo y pierde la capacidad de seguir infectando. El sofosbuvir, una molécula parecida a un nucleótido, fue aprobado para el tratamiento de la hepatitis C en el 2013 y ha demostrado ser un fármaco muy eficaz contra ese virus y seguro para los pacientes. En el laboratorio modelamos la estructura del sofosbuvir en el sitio activo de la polimerasa del SARS-CoV-2, y observamos que este fármaco podría unirse a la replicasa de este nuevo virus, lo que nos llevó a proponer que se podrían iniciar de forma inmediata estudios in vitro, o incluso ensayos clínicos en pacientes, tomando en cuenta que este fármaco se ha utilizado de forma segura por muchos años. Distintos grupos alrededor del mundo llegaron a las mismas conclusiones usando metodologías diferentes (2-7). A pesar de esta convergencia de optimismo, nos es imposible garantizar que el fármaco vaya a ser útil en el contexto de la pandemia de COVID-19 hasta que se realicen las pruebas necesarias. Contamos con que investigadores con mucha más experiencia en el ámbito de la experimentación y la clínica retomen nuestro trabajo y lo conviertan en realidad.
